Il ruolo delle cellule B nella SM

COMPRENDERE IL RUOLO DELLE CELLULE B NELLA SCLEROSI MULTIPLA


La sclerosi multipla (SM) è una delle principali cause di disabilità e affligge circa 2,3 milioni di persone in tutto il mondo e 72 000 in Italia.

Nella SM, il picco di insorgenza è intorno ai 30 anni e la diagnosi è due volte più probabile nelle donne rispetto agli uomini.

I sintomi della SM possono comprendere debolezza alle braccia o alle gambe; disturbi sensoriali come intorpidimento, formicolii e dolore; problemi di equilibrio e mancanza di coordinazione; stanchezza; disturbi cognitivi; e problemi alla visione, come visione doppia o sfocata.

La maggior parte dei pazienti ha esperienza di questi sintomi inizialmente come una serie di deficit ricorrenti e di ricadute, che può essere seguita da un progressivo peggioramento della disabilità.

In alcuni pazienti, la disabilità progredisce in modo continuo dall’insorgere della malattia.

Si pensa che i sintomi della MS siano il risultato di processi infiammatori e neurodegenerativi sottostanti.

In particolare, i processi infiammatori causano il danneggiamento delle guaine mieliniche e degli assoni, portando di conseguenza alla distruzione della neurotrasmissione.

La SM è caratterizzata da un aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica, ciò permette l’infiltrazione delle cellule immunitarie tra cui i macrofagi, le cellule T e le cellule B nel sistema nervoso centrale.

La visione tradizionale della fisiopatologia della SM afferma che le cellule T helper CD4+ reagiscono contro i componenti della mielina e promuovono la cascata infiammatoria nel sistema nervoso centrale, con conseguente demielinizzazione e perdita assonale.

Le cellule B, le plasmacellule e le immunoglobuline in eccesso, sono presenti sia nelle lesioni che nel fluido cerebrospinale dei pazienti affetti da SM.

Questa scoperta di vecchia data suggerisce che le cellule B giochino un ruolo chiave nella fisiopatologia della SM.

Nell’uomo il midollo osseo ha come funzione principale quella di tessuto linfoide. Le cellule B hanno origine dalle cellule staminali presenti nel midollo osseo, dove si sviluppano nella forma immatura di cellule naïve.

Il loro sviluppo ha luogo successivamente nella milza o nei linfonodi.

In questi siti la maturazione termina in cellule B della memoria o in plasmacellule.

Alcune cellule B, cosiddette autoreattive, hanno la capacità di riconoscere antigeni self. Nelle persone sane i processi di sviluppo comprendono dei checkpoint che limitano la produzione di cellule B autoreattive.  

Nella SM, alcune cellule B autoreattive sono in grado di superare questi checkpoint fino a diventare cellule B mature.

E’ stato dimostrato che, in seguito a segnali chimici, le cellule B autoreattive oltrepassano la barriera ematoencefalica ed entrano nel sistema nervoso centrale, dove contribuiscono alla fisiopatologia della SM mediante diversi meccanismi che iniziano e propagano l’infiammazione.  

Si possono descrivere quattro possibili meccanismi che legano le cellule B alla fisiopatologia della SM: la presentazione dell’antigene, la produzione di anticorpi, la regolazione delle citochine e la formazione di nuove strutture linfoidi a livello delle meningi.

La presentazione dell’antigene può giocare un ruolo importante nella risposta immune.

Le cellule B possono riconoscere e internalizzare antigeni specifici.

Il processing intracellulare genera frammenti antigenici che successivamente vengono esposti sulla superficie della cellula B.

Modelli preclinici suggeriscono che, attraverso la presentazione dell’antigene e la co-stimolazione, le cellule B autoreattive possono attivare nel sistema nervoso centrale una risposta pro-infiammatoria.
 
Le cellule B, inoltre, durante queste interazioni, ricevono segnali di attivazione e proliferazione dalle cellule T.

Gli anticorpi possono essere considerati gli effettori  chiave della risposta immunitaria umorale. Dati preclinici indicano che le cellule B, comprese le cellule B autoreattive, possono differenziarsi in plasmacellule, produttrici di anticorpi in grado di legare le guaine mieliniche e gli oligodendrociti.

Il legame con gli anticorpi può indurre la deposizione delle proteine del complemento sulla superficie tissutale, promuovendo il danno.

Gli anticorpi possono, inoltre, attivare altre cellule immunitarie, come i macrofagi o le cellule Natural killer, a distruggere il tessuto.

Le cellule immunitarie coordinano la propria attività mediante il rilascio di molecole del segnale chiamate citochine.

Le cellule B rilasciano una vasta gamma di citochine, alcune delle quali promuovono l’infiammazione, mentre altre hanno un’azione protettiva.

E’ stato riportato che le cellule B in pazienti affetti da SM tendono a produrre più citochine pro-infiammatorie e meno citochine protettive, rispetto ai controlli sani.

Nelle meningi dei pazienti affetti da SM progressiva, le cellule B possono formare strutture linfoidi ectopiche o centri germinativi mediante un processo di neolinfogenesi.

Queste strutture contengono cellule B attivate e cellule dendritiche follicolari, oltre a cellule T, e possono promuovere un’attivazione duratura delle cellule T all’interno del cervello.

Le strutture linfoidi ectopiche possono essere associate all’attivazione microgliale, all’infiammazione locale e alla perdita neuronale nella vicina corteccia.

In sintesi, le cellule B che hanno come target le strutture neurali vanno incontro ad uno sviluppo anomalo, superando i checkpoint di immunotolleranza, e possono giocare diversi ruoli nella fisiopatologia della SM.

Le cellule B esprimono recettori superficiali differenti nelle diverse fasi dello sviluppo.

Nella SM, alcune fasi della maturazione delle cellule B possono essere cruciali nel determinare l’attività patogenetica delle cellule B.

Ricerche in corso stanno indagando se il targeting selettivo verso recettori espressi in alcune fasi della maturazione delle cellule B possa potenzialmente aiutare ad eliminare alcuni sottogruppi specifici di cellule B, comprese le cellule B autoreattive che hanno un ruolo patogenetico nella SM.