Entrectinib, il farmaco di Roche sviluppato da un team di ricercatori italiani, ha ricevuto l'approvazione di AIFA nella doppia indicazione: come farmaco a bersaglio molecolare e come terapia agnostica, che agisce sull’alterazione genetica driver, indipendentemente dall’organo colpito dal tumore.
All'avanguardia la ricerca clinica e il sistema regolatorio, tutti italiani.
Monza, 14 settembre 2021 - L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato l’immissione al commercio e rimborsabilità di entrectinib di Roche per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato ROS1-positivo non precedentemente trattati con inibitori di ROS1 e per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a dodici anni con tumori solidi che esprimono una fusione dei geni del recettore tirosin-chinasico neurotrofico (NTRK). Il via libera di AIFA segna una svolta rivoluzionaria nel panorama dell’oncologia di precisione e nel contesto regolatorio nazionale.
Il cambio di paradigma diagnostico e terapeutico introdotto dall’approvazione di entrectinib permette una gestione innovativa del tumore all’interno delle metodiche proprie dell’oncologia di precisione poiché promuove l’evoluzione da un modello istologico, legato alla sede della massa tumorale, a un modello in cui le terapie vengono sviluppate in base all’alterazione genetica “driver” che guida la crescita del tumore, indipendentemente dalla sua localizzazione anatomica e dal sottotipo istologico.
Attraverso questa autorizzazione AIFA, tra i primi enti regolatori in Europa, ha individuato gli strumenti necessari a governare l’accesso del farmaco andando a ridurre i gradi di incertezza legati alla gestione del percorso del paziente. In questo contesto, un elemento centrale del nuovo modello organizzativo è rappresentato dai gruppi multidisciplinari in cui sono integrate le competenze di molteplici esperti tra cui oncologo, anatomopatologo, chirurgo, radiologo, radioterapista, farmacista ospedaliero e bioinformatico. Il ruolo del gruppo multidisciplinare prevede quindi anche l’interpretazione del profilo genomico di un tumore per la raccomandazione della terapia più appropriata per il paziente, in base alle specifiche alterazioni rilevate con test di ultima generazione per un’ampia profilazione genomica, come la tecnologia NGS (Next Generation Sequencing).
“Siamo doppiamente orgogliosi di questo traguardo, raggiunto grazie ad una ricerca scientifica made in Italy e a un iter regolatorio all’avanguardia, che, rispetto agli altri Paesi, ha reso possibile ai pazienti italiani l’accesso a una terapia personalizzata intelligente come entrectinib. – ha affermato Maurizio de Cicco, Presidente e Amministratore Delegato di Roche Italia – Un risultato che è l’ennesima riprova di una proficua collaborazione con gli attuali vertici AIFA che è andata consolidandosi in questo periodo pandemico: dalla più ampia sperimentazione mondiale in tempo di Covid con il nostro tocilizumab, al suo riconoscimento in 648 per i pazienti gravi, dall’approvazione per uso emergenziale degli anticorpi monoclonali arrivando a questa rivoluzionaria terapia agnostica e target per i pazienti oncologici. Siamo certi di poter dare continuità a questo percorso, data la recente decisione di rinnovare il mandato alle due commissioni tecniche e al direttivo dell’agenzia, ponendoci sempre come obiettivo comune un accesso ampio e veloce all’innovazione diagnostica e terapeutica con un’attenzione ai benefici clinici e alla sostenibilità del Sistema Salute”.
“L’approvazione di entrectinib come terapia antitumorale con indicazione agnostica conferma l'innovatività di questa opzione terapeutica per il trattamento efficace di pazienti affetti da tumori solidi caratterizzati da alterazioni dei geni NTRK o ROS1. – ha commentato Filippo de Braud, Professore Ordinario di Oncologia Università degli Studi di Milano e Direttore del Dipartimento di Oncologia Medica e Ematologia Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano –Il valore di questa terapia target è ampiamente dimostrato dalle evidenze raccolte nei trial clinici: tassi di risposta elevati, durata della risposta estesa e buon profilo di tollerabilità. Inoltre, grazie al fatto che il farmaco penetra la barriera ematoencefalica, si ottengono buone percentuali di risposta intracranica, superiori al 50% in presenza di metastasi cerebrali al basale.”
Entrectinib è una molecola che parla italiano, la cui creazione ha preso le mosse dagli studi condotti nei laboratori del Nerviano Medical Sciences ed è proseguita attraverso le successive fasi di sviluppo clinico presso il Niguarda Cancer Center e all’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. “Il fatto che entrectinib venga designato come terapia anti-cancro “agnostica” - cioè a prescindere dal tipo di tumore - che ora è approvata in Italia, ci riempie di orgoglio – ha dichiarato Salvatore Siena, Professore Ordinario di Oncologia Medica presso l'Università degli Studi di Milano e Direttore del Dipartimento di Oncologia dell'Ospedale Niguarda di Milano. - I traguardi raggiunti a livello clinico e regolatorio da questa molecola “made in Italy” sono anche espressione della qualità della ricerca scientifica italiana e della forte spinta all'innovazione del nostro Paese, oltre ad essere un risultato fondamentale nell'ambito della medicina personalizzata, che sta ampliando le prospettive di cura per migliaia di pazienti oncologici”.
Il trattamento si è dimostrato efficace in pazienti con tumori solidi di diverso tipo, tra cui sarcoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumori MASC (mammary analogue secretory carcinoma) delle ghiandole salivari, carcinoma della mammella secretorio e non secretorio, tumori della tiroide, carcinoma colorettale, neuroendocrino, pancreatico, ovarico, carcinoma endometriale, colangiocarcinoma, tumori gastrointestinali e neuroblastoma cui tumori del polmone, del colon, nel neuroblastoma e in molti altri tumori solidi)1,2
“La versatilità di entrectinib, anche alla luce della sua recente approvazione, può davvero rivoluzionare le prospettive di trattamento per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato ROS1-positivi e per i pazienti con tumori NTRK-positivi. La sua spiccata efficacia gli consente di essere attivo a livello del sistema nervoso centrale, spesso sede di metastasi difficili da trattare, offrendo ai pazienti oncologici nuove possibilità di cura e un miglioramento dell'aspettativa di vita – ha affermato Silvia Novello, Prof.ssa ordinaria di Oncologia Medica presso l'Università degli Studi di Torino e Presidente di WALCE Onlus (Women Against Lung Cancer in Europe). - I trial clinici mostrano come entrectinib, ha prodotto una risposta in circa il 70% dei pazienti con carcinoma polmonare NSCLC ROS1-positivo di cui il 35% presentava metastasi cerebrali, evidenziando anche un buon profilo di tollerabilità e maneggevolezza, aspetti fondamentali sia per i clinici sia per i pazienti che possono beneficiare di questa terapia orale. Per il corretto e proficuo impiego di questo, così come degli altri farmaci targeted, è indispensabile identificare i bersagli d'azione, effettuando test di profilazione genomica che identificano le mutazioni e alterazioni genetiche su cui indirizzare il trattamento più appropriato”.
I risultati delle sperimentazioni
Il parere positivo di AIFA si basa sui risultati dell'analisi integrata delle sperimentazioni di fase II STARTRK-2, di fase I STARTRK-1 e di fase I ALKA-372-001 e sui dati dello studio di fase I/II STARTRK-NG. I risultati hanno dimostrato che:
entrectinib ha ridotto la massa tumorale in oltre la metà dei pazienti con tumori solidi metastatici, localmente avanzati o positivi alla fusione NTRK (percentuale di risposta complessiva [ORR]= 63,5%; N=74), e sono state osservate risposte oggettive in 14 tipi di tumore (durata mediana della risposta [DoR] = 12,9 mesi [9,3 mesi - non raggiunto], N=21 su 47). [2]
Nei pazienti affetti da NSCLC ROS1-positivo valutabili per l’efficacia sottoposti a ≥12 mesi di follow up (N = 94), l’ORR è stato del 73,4% (IC al 95%: 63,3; 82), la DOR mediana 16,5 mesi (IC al 95%: 14,6; 28,6) e la PFS mediana 16,8 mesi (IC al 95%: 12; 21,4). In un gruppo di 161 pazienti con follow-up di 6 mesi, dei quali il circa 35% con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) al basale, la ORR è risultata pari al 67,1%. [1]
La risposta obiettiva a entrectinib è stata riscontrata in pazienti con metastasi del SNC al basale, sia nella popolazione NTRK che in quella ROS1. [1,2]
Nei pazienti ROS-positivi con metastasi del SNC misurabili è stata segnalata risposta intracranica valutata mediante BICR del 79,2% (Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer)
Nei pazienti pediatrici, entrectinib ha ridotto la massa tumorale (ORR) in tutti i bambini e adolescenti con fusioni del gene NTRK (N=5), ottenendo in due casi una risposta completa (CR). Due pazienti con tumori primitivi di alto grado a carico del SNC hanno mostrato una risposta obiettiva, ed un paziente ha avuto una CR. [1]
Entrectinib è stato ben tollerato. Le reazioni avverse più comuni (≥20 per cento) sono state affaticamento, costipazione, alterazione del senso del gusto (disgeusia), gonfiore (edema), vertigini, diarrea, nausea, disturbi del sistema nervoso (disestesia), respiro corto (dispnea), anemia, aumento di peso, aumento della creatinina nel sangue, dolore, disturbi cognitivi, vomito, tosse e febbre (piressia). [1,2]
Entrectinib ha ottenuto la designazione di Priority Medicines (PRIME) dall'EMA e lo stato di innovatività da parte di AIFA per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati o metastatici positivi alla fusione di NTRK in pazienti adulti o pediatrici che hanno avuto una progressione della malattia a seguito di trattamenti precedenti o non hanno opzioni terapeutiche standard accettabili.
Il tumore positivo alla fusione NTRK
Il tumore positivo alla fusione dei geni Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase (NTRK) si verifica quando i geni NTRK1/2/3 si fondono con altri geni risultando in proteine TRK alterate (TRKA/TRKB/TRKC) che possono attivare percorsi di segnalazione coinvolte nella proliferazione di alcune tipologie di tumori. [3] Le fusioni genetiche di NTRK possono essere presenti in diversi istologie tumorali indipendentemente dal luogo di origine e sono state identificate in un ampio spettro di tumori solidi, tra cui sarcoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumore MASC (mammary analogue secretory carcinoma) delle ghiandole salivari, carcinoma mammario secretorio e non secretorio, carcinoma tiroideo, colon-retto, neuroendocrino, pancreatico, ovarico, carcinoma endometriale, colangiocarcinoma, tumori gastrointestinali e neuroblastoma. [2]
Il NSCLC ROS1 positivo
ROS1 è una tirosin-chinasi che svolge un ruolo importante nel controllo della crescita e della proliferazione delle cellule. Quando si verifica una fusione del gene ROS1, le cellule tumorali crescono e proliferano in modo incontrollato. Il blocco di questa segnalazione anomala può provocare la riduzione o la necrosi delle cellule tumorali. [4] Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è la principale causa di morte per tumore in tutto il mondo e rappresenta fino all'85% di tutte le diagnosi di carcinoma polmonare. [6] La fusione del gene ROS1 si riscontra nell’1-2% dei casi di pazienti con NSCLC [4]
Entrectinib
Entrectinib è un farmaco anti-tumorale agnostico, da assumere per via orale una volta al giorno, indicato per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati o metastatici con fusioni geniche di NTRK1/2/3 o ROS1. È un inibitore della tirosin-chinasi in grado di bloccare l’attività chinasica dei geni ROS1 e NTRK e favorire la necrosi di cellule cancerogene con fusioni geniche di NTRK o ROS1. [7,8]. Entrectinib ha ottenuto l'approvazione accelerata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nell'agosto 2019, dopo aver ottenuto la designazione di Breakthrough Therapy, per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore ai 12 anni con tumori solidi che presentano una fusione genica NTRK senza una nota mutazione di resistenza acquisita, metastatici o in cui la resezione chirurgica può portare a grave morbilità, in progressione dopo trattamento o che non hanno una terapia alternativa soddisfacente, ed è approvato per il trattamento di adulti con NSCLC metastatico ROS1 positivo. Entrectinib ha ottenuto la designazione di Priority Medicines (PRIME) dall'EMA e lo stato di innovatività da parte di AIFA per il trattamento di tumori solidi localmente avanzati o metastatici positivi alla fusione di NTRK in pazienti adulti o pediatrici che hanno avuto una progressione della malattia a seguito di trattamenti precedenti o non hanno opzioni terapeutiche standard accettabili.
Roche e il carcinoma polmonare
Il carcinoma polmonare è una delle principali aree di ricerca e sviluppo per Roche. L’azienda è impegnata a sviluppare nuovi approcci, farmaci e test diagnostici che possano aiutare chi è affetto da questa patologia letale. Il nostro obiettivo è fornire un'opzione terapeutica efficace ai pazienti affetti da carcinoma polmonare. Attualmente disponiamo di cinque farmaci approvati per il trattamento di diversi tipi di carcinoma polmonare e più di dieci farmaci in via di sviluppo che mirano ai più comuni fattori genetici del carcinoma polmonare o a potenziare il sistema immunitario al fine di contrastare la malattia.
Roche
Roche è un gruppo internazionale pioniere nella farmaceutica e nella diagnostica, impegnato per il progresso della scienza e per migliorare la vita delle persone. La combinazione dei punti di forza in ambito farmaceutico e nella diagnostica hanno reso Roche il leader nella medicina personalizzata – una strategia che ha l’obiettivo di fornire a ciascun paziente il giusto trattamento nel miglior modo possibile. Roche è la più grande azienda biotecnologica al mondo, focalizzata sullo sviluppo di farmaci innovativi in oncologia, immunologia, malattie infettive, oftalmologia e malattie del sistema nervoso centrale. Roche è anche leader a livello globale per la diagnostica in vitro e la diagnostica del cancro basata sull’analisi dei tessuti, ed è all’avanguardia nella gestione del diabete. Fondata nel 1896, Roche continua a cercare soluzioni migliori per la prevenzione, diagnosi e trattamento delle malattie, dando un contributo sostenibile alla società. L’azienda mira anche a migliorare l’accesso per i pazienti alle innovazioni mediche collaborando con tutti gli operatori del settore. Più di trenta medicinali sviluppati da Roche sono inclusi nella Model List dei Farmaci Essenziali dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, tra cui antibiotici salvavita, antimalarici e farmaci antitumorali. Inoltre, per l’undicesimo anno consecutivo, Roche è stata riconosciuta come una delle aziende più sostenibili nell’Industria Farmaceutica dal Dow Jones Sustainability Indices (DJSI). Il Gruppo Roche, con sede a Basilea, Svizzera, è attivo in oltre 100 paesi e nel 2019 contava circa 98.000 dipendenti in tutto il mondo. Nel 2019 Roche ha investito 11.7 miliardi di franchi svizzeri in R&S e ha registrato un fatturato di 61,5 miliardi di franchi svizzeri. Genentech, negli Stati Uniti, è una società interamente controllata dal gruppo Roche. Roche è l'azionista di maggioranza di Chugai Pharmaceutical, Giappone. Per ulteriori informazioni, si prega di visitare il sito https://www.roche.it/
Bibliografia
[1] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
[2] Rolfo C, et al. Efficacy and safety of entrectinib in patients (pts) with NTRK-fusion positive (NTRK-fp) solid tumors: An updated integrated analysis. Presented at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 29, 2020; ASCO20 Virtual Scientific Program. Abstract 3605.
[3] Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S. et al. Tropomyosin receptor kinase (TRK) biology and the role of NTRK gene fusions in cancer. Ann Oncology, 2020
[4] Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol. 2012; 30(8):863-70.
[5] GLOBOCAN. Lung Cancer. [Internet; cited 2020 May 27]. Available from: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf
[6] American Cancer Society. What is Non-small Cell Lung Cancer? [Internet; cited 2020 May 27] Available from: https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/what-is.html
[7] Drilon A, Siena S. et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1–2 trials. The Lancet Oncology, Volume 21, Issue 2, February 2020, Pages 261-270
[8] Rolfo C, et al. Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500.
Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer
Roche Italia
Sara Bernabovi +39 342.7579993 - [email protected]
APCO Worldwide
Valeria Persichetti +39 3440635277 - [email protected]