Risdiplam: i dati a 4 anni dimostrano un aumento continuo del numero di bambini affetti da una grave forma di atrofia muscolare spinale (SMA) in grado di stare seduti, stare in piedi e camminare

  • I dati dello studio FIREFISH attualmente in corso confermano il profilo di efficacia e sicurezza a lungo termine di risdiplam nei bambini con SMA di tipo 1;

  • Il 91% dei bambini era in vita a quattro anni dall’inizio del trattamento;

  • Più del 95% ha mantenuto la capacità di deglutire – senza trattamento, questi bambini avrebbero necessitato di supporto alla nutrizione e la maggior parte sarebbe deceduta entro i 2 anni;

  • Risdiplam è ora approvato in 99 paesi con più di 8.500 pazienti trattati in tutto il mondo.

Monza, 4 luglio 2023 - Roche ha annunciato i nuovi dati a lungo termine su risdiplam provenienti dall’estensione in aperto dello studio registrativo FIREFISH. I dati rafforzano il profilo di efficacia e sicurezza nei bambini con atrofia muscolare spinale (SMA) di tipo 1. FIREFISH è uno studio in due parti condotto su bambini di età compresa tra 1 e 7 mesi al momento dell’arruolamento. Dopo quattro anni di trattamento con risdiplam, molti dei bambini, ora più grandi, hanno continuato a migliorare la propria capacità di stare seduti, stare in piedi e camminare senza supporto. Tutti i bambini trattati con risdiplam che erano in vita al momento dell’analisi primaria lo erano ancora al mese 48 (4 anni).

La maggior parte dei bambini ha inoltre mantenuto la capacità di alimentarsi per via orale e deglutire a 4 anni dall’inizio del trattamento. La funzione motoria è stata valutata tramite la Gross Motor Scale della terza edizione delle Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID-III) e l’Hammersmith Infant Neurological Examination 2 (HINE-2); nell’arco dei 4 anni di trattamento con risdiplam, le capacità sono state mantenute o sono migliorate. Senza trattamento, i bambini con SMA di tipo 1 non sono mai in grado di stare seduti senza supporto e la loro aspettativa di vita non supera i due anni. Questi dati sono stati presentati al Research & Clinical Care Meeting di Cure SMA, tenutosi il 28-30 giugno 2023.

Tra i bambini trattati con risdiplam (n = 58), 37 erano in grado di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi al mese 48, contro 35 al mese 24 (BSID-III). Inoltre, 36 bambini erano in grado di stare seduti senza supporto per almeno 30 secondi al mese 48, un numero in crescita rispetto a quello di 23 bambini registrato al mese 24. Tra il mese 24 e il mese 48, tre bambini hanno acquisito la capacità di stare in piedi da soli, mentre un bambino ha acquisito la capacità di camminare da solo.

“La via di somministrazione orale di risdiplam permette la distribuzione del medicinale in tutto l’organismo e il conseguente aumento sistemico della produzione della proteina SMN, la cui mancanza rappresenta la causa alla base della SMA”, ha dichiarato il Dott. Giovanni Baranello, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health e Great Ormond Street Hospital, Londra, Regno Unito. “Ciò ha dimostrato di contribuire a generare un impatto significativo su funzioni importanti della vita quotidiana, tra cui le tappe fondamentali della funzione motoria, l’alimentazione e la deglutizione, che in questo studio a lungo termine sono state mantenute o sono migliorate, offrendo al contempo un profilo di sicurezza tollerabile”.

Risdiplam è la prima e unica piccola molecola che interviene sullo splicing del pre-mRNA diretta contro il gene SMN2 (survival motor neuron 2, fattore di sopravvivenza del motoneurone 2) per il trattamento della SMA, e può essere somministrato a domicilio in forma liquida per via orale o tramite sondino nasogastrico.

“L’indipendenza che consegue alla capacità di stare seduti, stare in piedi e camminare è rivoluzionaria per i bambini affetti da SMA e le loro famiglie. La crescita registrata da queste capacità nell’arco dei quattro anni di trattamento con risdiplam in molti bambini partecipanti a questo studio è estremamente incoraggiante”, ha dichiarato Levi Garraway, M.D., Ph. D., Chief Medical Officer e Head of Global Product Development. “Nove pazienti su 10 nei nostri studi rimangono in trattamento con risdiplam a lungo termine. Questi dati sottolineano la sua importanza come opzione terapeutica per i soggetti con SMA in diverse fasce d’età e tipi di malattia”.

Nessun evento avverso correlato al trattamento (AE) ha comportato l’interruzione del trattamento o il ritiro dallo studio, e il tasso di AE si è ridotto del 71% tra il primo e il quarto periodo di 12 mesi. Gli AE più comuni sono stati piressia (62%), infezione delle alte vie respiratorie (62%) e polmonite (48%). Il tasso di ricoveri in ospedale è diminuito durante il periodo dello studio.

Roche guida lo sviluppo clinico di risdiplam nell’ambito di una collaborazione con SMA Foundation e con PTC Therapeutics.

Risdiplam

Risdiplam interviene sullo splicing del gene SMN2 (survival motor neuron 2, fattore di sopravvivenza del motoneurone 2) per trattare la SMA causata da mutazioni del cromosoma 5q che determinano una carenza della proteina SMN (survival motor neuron, fattore di sopravvivenza del motoneurone). Risdiplam viene somministrato quotidianamente a domicilio in forma liquida per via orale o tramite sondino nasogastrico.

Risdiplam è impiegato per il trattamento della SMA grazie alla sua capacità di incrementare e sostenere la produzione della proteina SMN a livello del sistema nervoso centrale (SNC) e nei tessuti periferici. Questa proteina si trova in tutto il corpo ed è fondamentale per il mantenimento della salute dei motoneuroni e di altre funzioni come la deglutizione, il linguaggio, la respirazione e il movimento.

Risdiplam ha ottenuto la designazione PRIME (PRIority MEdicines) dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel 2018 e la Orphan Drug Designation (designazione di farmaco orfano) dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2017. Nel 2021 sono stati conferiti a risdiplam il titolo di Drug Discovery of the Year dalla British Pharmacological Society e l’Award for Drug Discovery dalla Society for Medicines Research. Al momento risdiplam è approvato in 99 paesi e in valutazione presso gli enti regolatori in altri 18. 

Risdiplam è attualmente oggetto di studio in cinque sperimentazioni multicentriche su soggetti affetti da SMA:

  • FIREFISH (NCT02913482) – una sperimentazione clinica registrativa in aperto su bambini con SMA di tipo 1 e costituita da due parti. Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario.

  • SUNFISH (NCT02908685) – uno studio registrativo costituito da due parti, in doppio cieco e controllato con placebo, su soggetti di età compresa tra 2 e 25 anni con SMA di tipo 2 o 3. Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario.

  • JEWELFISH (NCT03032172) – una sperimentazione esplorativa in aperto volta a valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica in soggetti con SMA di età compresa tra 6 mesi e 60 anni trattati con altre terapie per la SMA sperimentali o approvate per almeno 90 giorni prima di ricevere risdiplam. Lo studio ha completato la fase di arruolamento (n = 174).

  • RAINBOWFISH (NCT03779334) – uno studio in aperto, a braccio singolo e multicentrico volto a esaminare l’efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di risdiplam in bambini (~n = 25) tra zero e sei settimane di vita (alla prima dose) ai quali è stata geneticamente diagnosticata la SMA, ma che ancora non presentano sintomi. Lo studio ha completato la fase di arruolamento.

  • MANATEE (NCT05115110) – uno studio clinico internazionale di fase II/III volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di GYM329 (RG6237), una molecola anti-miostatina che agisce sulla crescita muscolare, in associazione a risdiplam per il trattamento della SMA in pazienti di età compresa tra 2 e 10 anni. L’Office of Orphan Products Development della FDA ha accordato a GYM329 la Orphan Drug Designation (designazione di farmaco orfano) per il trattamento di pazienti con SMA a dicembre 2021. Lo studio è attualmente in fase di arruolamento.

La SMA

L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una grave malattia neuromuscolare progressiva che può essere fatale. Colpisce circa 1 bambino ogni 10.000 ed è la causa genetica più comune di mortalità infantile. La SMA è causata da una mutazione del gene SMN1 (survival motor neuron 1, fattore di sopravvivenza del motoneurone 1) che determina una carenza della proteina SMN. Questa proteina si trova in tutto il corpo ed è fondamentale per il funzionamento dei nervi che controllano i muscoli e altre funzioni come la deglutizione, il linguaggio, la respirazione e il movimento.

Senza di essa, le cellule nervose non sono in grado di funzionare correttamente, il che comporta, con il passare del tempo, debolezza muscolare. A seconda del tipo di SMA, la forza fisica e la capacità di camminare, mangiare, parlare o respirare possono risultare significativamente ridotte o andare perdute.

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