• A 52 settimane, i bambini di sesso maschile di età compresa tra 4 e 7 anni affetti da distrofia muscolare di Duchenne trattati con delandistrogene moxeparvovec hanno evidenziato un aumento del punteggio ottenuto nella North Star Ambulatory Assessment (NSAA), una scala di misurazione della funzione motoria, rispetto a quanto registrato con il placebo. Tuttavia l’endpoint primario non è stato soddisfatto.

  • In tutti i principali endpoint secondari funzionali predefiniti, tra cui il tempo impiegato per alzarsi da terra e il test del cammino di 10 metri, sono stati osservati benefici del trattamento clinicamente e statisticamente significativi in tutte le fasce d’età.

  • Non sono stati riscontrati nuovi elementi da segnalare in merito alla sicurezza, il che rafforza il profilo di sicurezza favorevole e gestibile osservato finora con delandistrogene moxeparvovec.

  • È in corso una valutazione più approfondita dei dati e Roche discuterà i prossimi passi con le autorità regolatorie.

Monza, 31 ottobre 2023 - Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) ha annunciato oggi i risultati dello studio EMBARK di fase III, internazionale, randomizzato e in doppio cieco condotto su delandistrogene moxeparvovec in bambini di sesso maschile deambulanti (in grado di camminare) con distrofia muscolare di Duchenne di età compresa tra 4 e 7 anni. Nello studio, 52 settimane dopo il trattamento, i pazienti trattati con delandistrogene moxeparvovec hanno registrato un miglioramento del punteggio NSAA totale di 2,6 punti, contro un miglioramento di 1,9 punti nei pazienti trattati con il placebo (0,65; n = 125; P = 0,24).

In tutti i principali endpoint secondari funzionali cronometrati predefiniti, tra cui il tempo impiegato per alzarsi da terra e il test del cammino di 10 metri, sono stati osservati miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi. Questi endpoint rappresentano fattori prognostici di progressione della malattia e perdita della capacità di camminare. È stato inoltre riscontrato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nell’endpoint secondario predefinito del 95° percentile della velocità di andatura. Questo nuovo endpoint digitale, certificato dall’Agenzia europea dei medicinali (EMA), misura la velocità del cammino attraverso un dispositivo indossabile (Syde®). Anche l’endpoint secondario del tempo impiegato per salire 4 gradini ha dimostrato benefici coerenti del trattamento a favore di delandistrogene moxeparvovec.

È in corso un’analisi più approfondita di tutti i dati, i quali verranno discussi con le autorità sanitarie per determinare i passi successivi. I risultati dettagliati dello studio EMBARK saranno presentati in occasione di un congresso scientifico imminente e sarà portata avanti la loro pubblicazione in una rivista medica.

“Nel campo della distrofia muscolare di Duchenne persistono notevoli lacune ancora da colmare. I risultati coerenti e significativi osservati con delandistrogene moxeparvovec, una terapia genica innovativa, in tutti i principali endpoint secondari funzionali sono particolarmente incoraggianti”, ha dichiarato Levi Garraway, M.D., Ph.D., Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche. “Ci impegneremo ad analizzare accuratamente i risultati dello studio EMBARK e ci consulteremo con le autorità regolatorie il prima possibile. Desideriamo esprimere un sentito ringraziamento a tutti i bambini, alle famiglie e all’intera comunità della distrofia muscolare di Duchenne che sono coinvolti in questa importante attività di ricerca”.

Alla Settimana 52, tutti i principali endpoint secondari funzionali predefiniti hanno dimostrato solide evidenze di benefici del trattamento clinicamente significativi, coerenti tra le varie fasce d’età, nei pazienti trattati con delandistrogene moxeparvovec rispetto a quanto osservato con il placebo.

Programma di sviluppo clinico di delandistrogene moxeparvovec

  • Studio 101, volto a valutare la sicurezza di delandistrogene moxeparvovec in quattro partecipanti deambulanti con distrofia muscolare di Duchenne di età compresa tra 4 e < 8 anni. I dati a quattro anni evidenziano una risposta duratura e un profilo di sicurezza coerente.

  • Studio 102, una sperimentazione clinica di fase II volta a valutare la sicurezza e l’efficacia di delandistrogene moxeparvovec in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne di età compresa tra 4 e < 8 anni.

  • Studio 103 (ENDEAVOR), uno studio di fase Ib in aperto e costituito da due parti volto a valutare l’espressione della delandistrogene moxeparvovec-distrofina e la sicurezza di delandistrogene moxeparvovec in cinque coorti di bambini di sesso maschile con distrofia muscolare di Duchenne corrispondenti a diversi stadi di progressione della malattia. Lo studio è in corso.

  • Studio 301 (EMBARK), uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su delandistrogene moxeparvovec in pazienti deambulanti con distrofia muscolare di Duchenne di età compresa tra 4 e < 8 anni.

  • Studio 302 (ENVOL), uno studio di fase II su bambini con distrofia muscolare di Duchenne. Lo studio mira ad arruolare 21 partecipanti di età inferiore a 4 anni, compresi neonati. Non ancora iniziato.

  • Studio 303 (ENVISION), uno studio di fase III su pazienti più grandi deambulanti/non deambulanti, attualmente in fase di reclutamento.

  • Studio 305 (EXPEDITION), uno studio di follow-up a lungo termine (5 anni) su partecipanti trattati con delandistrogene moxeparvovec in uno studio clinico precedente, non ancora in fase di reclutamento.

Lo studio EMBARK

EMBARK è uno studio di fase III internazionale, randomizzato, in doppio cieco, con disegno crossover in due parti e controllato con placebo volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di delandistrogene moxeparvovec in bambini di sesso maschile deambulanti con mutazione confermata del gene DMD di età compresa tra 4 e 7 anni. Ai partecipanti idonei è stata somministrata una singola dose di delandistrogene moxeparvovec durante la Parte 1 o la Parte 2 dello studio. Lo studio è in corso.

I partecipanti (n = 125) hanno ricevuto 1,33 x 1014 vg/kg di delandistrogene moxeparvovec o placebo. Nella Parte 1, i partecipanti sono stati randomizzati in funzione dell’età (4-5 o 6-7 anni) o del punteggio NSAA totale allo screening (≤ 22 o > 22) al trattamento con delandistrogene moxeparvovec o placebo, con un periodo di follow-up di 52 settimane. Nella Parte 2, i partecipanti hanno effettuato il crossover, ossia ai partecipanti precedentemente trattati con delandistrogene moxeparvovec nella Parte 1 è stato somministrato il placebo, mentre a quelli precedentemente trattati con il placebo è stato somministrato delandistrogene moxeparvovec, con un periodo di follow-up di 52 settimane.

L’endpoint primario della sperimentazione era la variazione del punteggio NSAA totale dal basale alla Settimana 52. Gli endpoint secondari includono quanto segue:

  • livello di espressione della delandistrogene moxeparvovec micro-distrofina alla Settimana 12 in base al Western Blot su tessuto muscolare sottoposto a biopsia (Parte 1);

  • variazione del tempo impiegato per alzarsi da terra dal basale alla Settimana 52;

  • variazione del tempo impiegato per camminare/correre 10 metri (10MWR) dal basale alla Settimana 52;

  • variazione del 95° percentile della velocità di andatura (misurato tramite Syde®, un dispositivo indossabile) dal basale alla Settimana 52;

  • variazione del tempo impiegato per camminare/correre 100 metri dal basale alla Settimana 52;

  • variazione del tempo impiegato per salire 4 gradini dal basale alla Settimana 52.

  • I dati dei seguenti endpoint non sono ancora disponibili:

  • variazione del punteggio di mobilità nel Patient-Reported Outcomes Measurement Information System® (PROMIS®) dal basale alla Settimana 52;

  • variazione del punteggio relativo agli arti superiori del PROMIS® dal basale alla Settimana 52;

  • numero di capacità acquisite o migliorate alla Settimana 52 in base al punteggio NSAA.

Delandistrogene moxeparvovec

Delandistrogene moxeparvovec (conosciuto anche come SRP-9001) è la prima terapia genica modificante la malattia approvata per la distrofia muscolare di Duchenne ed è concepito per agire sulla causa alla base della patologia attraverso l’espressione mirata della distrofina accorciata prodotta da delandistrogene moxeparvovec nei muscoli scheletrici, respiratori e cardiaci. Delandistrogene moxeparvovec è un trattamento una tantum somministrato mediante singola dose endovenosa. È controindicato nei pazienti con delezioni negli esoni 8 e/o 9 del gene DMD.

Delandistrogene moxeparvovec ha ottenuto l’approvazione accelerata negli Stati Uniti a giugno 2023, negli Emirati Arabi Uniti ad agosto 2023 e in Qatar a settembre 2023 per il trattamento di bambini deambulanti di età compresa tra 4 e 5 anni affetti da distrofia muscolare di Duchenne con mutazione confermata del gene DMD.

La distrofia muscolare di Duchenne

La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia genetica rara caratterizzata dalla degenerazione dei muscoli che progredisce rapidamente fin dalla prima infanzia. Colpisce circa 1 neonato maschio su 3.500-5.000 in tutto il mondo. Tutte le persone affette da distrofia muscolare di Duchenne finiscono per perdere la capacità di camminare e la funzione degli arti superiori, polmonare e cardiaca. L’aspettativa di vita media è di 28 anni. La diagnosi di DMD implica un’assistenza a tempo pieno, il più delle volte prestata dai genitori. La maggior parte di questi ha difficoltà a svolgere le normali attività lavorative o domestiche e soffre di depressione e dolore fisico.

La distrofia muscolare di Duchenne è causata da mutazioni del gene DMD, che influisce sulla produzione della proteina muscolare distrofina. La distrofina è una componente essenziale di un complesso proteico che rafforza le fibre muscolari e le protegge da eventuali danni durante la contrazione dei muscoli. A causa di una mutazione genetica del gene DMD, le persone con distrofia muscolare di Duchenne non producono distrofina funzionale; le loro cellule muscolari sono più sensibili ai danni e il tessuto muscolare viene progressivamente sostituito da grasso e tessuto cicatriziale.