Jenny Devenport, una biostatista Roche, precisa alcune nozioni di base in merito a ciò che succede nelle sperimentazioni cliniche condotte con rigore scientifico, e perché non tutti gli studi e le sperimentazioni cliniche forniscono la stessa qualità di informazioni.
Tutte le informazioni non sono una buona informazione in tempi di crisi?
Nelle crisi precedenti, come l'epidemia da virus Ebola nell'Africa occidentale, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha osservato che per pura disperazione, le persone cominciavano a testare farmaci off-label per capire se fossero efficaci. Sembra una gara anche se non sempre in modo sistematico. Se si testa un farmaco su un gruppo di pazienti - ad esempio prossimi cinque pazienti che entrano in ambulatorio – è molto difficile interpretare cosa significhino i risultati di quei cinque pazienti, o l'effetto del farmaco.
Parte del motivo è che non sappiamo se ci sia qualcosa di speciale in quei pazienti o in altre condizioni ambientali che li avrebbe fatti migliorare o peggiorare comunque, indipendentemente dal trattamento. Potrebbero avere avuto caratteristiche diverse o una prognosi diversa all'inizio. E con il COVID in particolare, stiamo ancora cercando di conoscere la malattia e la sua progressione. In conclusione? In alcuni studi osservazionali su una singola coorte, che si tratti di cinque pazienti o di 5.000 pazienti, in realtà non conosciamo la causa dell’esito finale.
L'obiettivo è un confronto perfetto senza bias?
Diciamo che potrebbe presentarsi un paziente con mal di testa. Solitamente gli viene somministrata la terapia e dopo un’ora si stabilisce se il mal di testa è migliorato. Poi, ipoteticamente, tornando indietro nel tempo, quando si presenta lo stesso paziente, non gli viene somministrata alcuna terapia. Si valuta il miglioramento del mal di testa dopo un’ora e si confrontano gli esiti. Tutto il resto sarebbe esattamente lo stesso: stesso paziente, stessa condizione, stesso punto di partenza. L'unica cosa diversa è il trattamento. Sarebbe un esperimento perfetto.
Naturalmente, l'esperimento perfetto è impossibile nella pratica reale, ma l’obiettivo è eliminare al massimo i bias. Quindi, quando parliamo di diversi livelli di evidenza, stiamo parlando di quali fattori possiamo rimuovere oltre all'effetto del trattamento come spiegazione dell’esito finale.
Cosa La tiene sveglia la notte?
Notti e fine settimana negli ultimi mesi sono stati un po' confusi. Molte delle sperimentazioni cliniche in corso, soprattutto all'inizio, non erano sperimentazioni controllate randomizzate. Si trattava di prove osservazionali di studi concettuali. Come biostatista, guardi la crescente esposizione e sei curiosa di vedere i dati. Ma ad essere onesti, hai bisogno di uno studio che ti dia una risposta – non uno che generi solo più domande. Per mesi e mesi, tutto quello che hai sentito dai media sono state prove aneddotiche. C'erano studi a braccio singolo, in aperto, che riferivano di risultati osservati, ma pochi erano in grado di rispondere alla domanda, in modo imparziale, sull’efficacia di alcuni trattamenti.
Una linea guida di trattamento fondata su evidenze scientifiche e sulla collaborazione dei professionisti coinvolti nel trattamento di una determinata condizione.
In uno studio a braccio singolo, tutte le persone arruolate nella sperimentazione saranno trattate nello stesso modo.
I partecipanti sono divisi casualmente in due o più gruppi. A volte a un gruppo viene somministrato il nuovo farmaco e all'altro gruppo viene somministrato un trattamento standard, o un placebo se non esiste alcun trattamento standard. In altri casi, a diversi gruppi sono somministrate dosi diverse del nuovo farmaco insieme a un gruppo che riceve il trattamento standard o placebo. I gruppi sono equilibrati in base a età, sesso e ad altre caratteristiche del paziente.
Un trattamento senza "principio attivo" o farmaco reale. Di solito assomiglia al vero trattamento per prevenire bias o aspettative, o per mantenere la sperimentazione "in cieco”.
In una sperimentazione in cieco, i pazienti non sanno se sarà somministrato loro il farmaco che viene testato. In uno studio in doppio cieco, anche gli sperimentatori/medici non sanno fino alla fine della sperimentazione stessa a quali pazienti è somministrato il trattamento. In questo modo si prevengono bias e aspettative da parte dei pazienti e dei medici e ricercatori.
Può descrivere le caratteristiche di una sperimentazione scientifica rigorosa?
Si tratta di una sperimentazione randomizzata in cui i pazienti sono assegnati ai bracci di trattamento e controllo indipendentemente dalle loro caratteristiche al fine di ottenere gruppi comparabili al basale. L'assegnazione può essere paritetica (randomizzazione 1:1). A volte l'assegnazione è in realtà 2:1, quindi il doppio dei pazienti ha maggiori probabilità di essere sottoposto al nuovo trattamento. Lo si fa perché facilita il reclutamento per la sperimentazione creando una migliore possibilità di essere sottoposti ad un nuovo trattamento. La randomizzazione rimuove potenziali bias dovuti a squilibri nelle caratteristiche del paziente, che possono influenzare la prognosi con o senza trattamento.
Una sperimentazione in doppio cieco è uno studio in cui né i pazienti né gli sperimentatori sanno quale trattamento sarà somministrato al paziente. Il motivo per cui lo studio in cieco è importante, è semplicemente perché gli esiti sono abbastanza soggettivi. Quindi se non si ha un esito oggettivo, come la morte, dove la confusione è assolutamente impossibile, lo studio in cieco è la scelta elettiva. In questo modo, nessuno è influenzato dalla conoscenza del trattamento durante le valutazioni.
Soprattutto, l'obiettivo è quello di dare una risposta alla domanda: il trattamento offre un beneficio per questi pazienti rispetto allo standard di cura?
Riesce a prendere le distanze da grandi numeri?
Dal punto di vista della salute pubblica, gli statisti capiscono molto bene che la quarantena rappresenta il modo per evitare il sovraffollamento degli ospedali. E capiamo perfettamente l'idea che se si dispone di un prodotto che può ridurre il tempo di ricovero, aiuterà i sistemi sanitari e la popolazione in generale.
Ma come statista abituata a sperimentazioni cliniche controllate randomizzate e a ottenere risposte difficili, è un cambiamento di mentalità vedere così tanti studi osservazionali e protocolli di trattamento di emergenza generare così tanta esposizione del paziente, ma che non necessariamente permettono di ottenere prove conclusive sull'efficacia dei trattamenti. È un sollievo quando qualcuno ne trae beneficio, ma test rigorosi e controllati rimangono il modo migliore per confermare se il risultato ottenuto è la diretta conseguenza del trattamento.
La pandemia è stata una sorpresa per Lei?
In termini di quello che penso personalmente? No, avremmo dovuto aspettarcela. Non è la prima pandemia della mia carriera. E di certo non è l'ultima. Ma l’OMS ha molta esperienza come del resto Roche. Quindi mi rende davvero determinata a vedere cosa possiamo fare meglio per rendere più rapide le scoperte.
Perché le sperimentazioni cliniche sui trattamenti sono così importanti?
Lo sviluppo di un farmaco richiede molto tempo. Ci sono così tante varianti e così tante cose che possono andare storte. Per quanto ci piaccia pensare, come società, che stiamo sviluppando cure, a volte hai solo bisogno di una pausa per evitare di perdere anche le opzioni a bassa tecnologia. Quindi penso proprio che sia molto importante che i ricercatori imparino costantemente e pensino continuamente: cosa facciamo la prossima volta? Perché c'è sempre una prossima volta, e non ha necessariamente importanza quale sia la malattia. Ci saranno pazienti che avranno bisogno di un farmaco subito. E ci saranno medici e pazienti abbastanza coraggiosi da testare e somministrare quello che esiste già quando non sarà stato approvato nient'altro per quella condizione. Dobbiamo quindi essere pronti ad aiutarli a farlo in modo sistematico e ottenere una risposta e un'approvazione nel modo più efficiente ed efficace possibile.
Cosa può introdurre bias in uno studio?
Mancanza di controllo: È impossibile escludere che gli esiti dei pazienti sarebbero stati gli stessi/migliori/peggiori indipendentemente dal trattamento.
Nessuna randomizzazione: Non c'è controllo o controllo storico, ed è impossibile escludere che le caratteristiche del paziente e altre valutazioni soggettive abbiano influenzato la selezione del trattamento e gli esiti.
Non in cieco: Lo studio è in aperto ed è impossibile escludere che la conoscenza del trattamento non abbia influenzato gli esiti.
Dati mancanti: quando le persone sono assenti o abbandonano lo studio, e questo si riflette sull'esito del trattamento, potrebbero essere introdotto bias.
Referenza